EXERCISE PILLS

“Exercise pills” o pillole di esercizio (fisico), definizione azzardata e complessa, eppure così chiara: possono i farmaci sostituirsi all’esercizio fisico?

L’esercizio fisico svolge un ruolo importante sia nella prevenzione primaria che secondaria nella maggior parte delle malattie, grazie ai suoi effetti multisistemici. La cultura comune e la letteratura scientifica ci insegnano che un corpo allenato (in misura e proporzione a vari fattori quali età, condizione fisica, patologia ecc), agisce sinergicamente con le terapie farmacologiche, accelera i processi di guarigione e, in generale, conferisce alla persona uno stato di benessere nettamente più alto rispetto all’inattività.

A livello biochimico, e quindi dell’intero organismo, questi adattamenti benefici includono il miglioramento della salute mitocondriale, della funzione vascolare e dell’equilibrio autonomico, insieme alla riduzione dell’infiammazione, contribuendo a donare una sensazione generale di salute.

L’esercizio fisico in persone affette da patologie croniche, di natura cardiovascolare ma non solo, permette l’attivazione di una serie di percorsi biochimici che agiscono:

• Aumentando l’ossidazione degli acidi grassi e del glucosio tramite segnali b-adrenergici, AMPK e PGC-1a;
• Riducendo l’infiammazione sistemica e rilasciando molecole antinfiammatore (eserchine, come NO·, VEGF, IL-6);
• Migliorando la funzione endoteliale e la riduzione delle molecole di adesione,
• Potenziando l’equilibrio autonomico con conseguente aumento del tono vagale e riduzione dell’attività simpatica;
• Tonificando il tessuto miocardico e quindi con la diminuzione dello stress parietale e la stimolazione di angiogenesi.

Partendo da questi presupposti, un gruppo di ricercatori ha pubblicato un’esaustiva review sulle cosiddette “pillole dell’esercizio”: sostanze teoricamente capaci di riprodurre alcuni dei benefici cardiometabolici associati all’attività fisica regolare per migliorare la salute. (Plaza-Florido A, Lindholm ME, Carrera-Bastos P, et al. Exercise pills for cardiometabolic health cannot mimic the exercise milieu. Trends Endocrinol Metab. Published online August 9, 2025.)

L’idea è semplice: se l’esercizio fisico fa così bene, esiste una pillola che può sostituirlo?

Molecole che possono fungere da “mimetici” e quindi sostituire l’esercizio fisico ma mantenendo i suoi benefici e risultati possono essere sia di origine chimica che naturale, ossia i fitocomposti.

Relativamente alla prima categoria, possiamo annoverare, ad esempio:

• AMPK agonisti (AICAR, R419), i quali attivano le stesse vie metaboliche che l’organismo attiva durante l’esercizio fisico come l’ossidazione degli acidi grassi, la captazione di glucosio all’interno delle cellule muscolari o la biogenesi mitocondriale;
• PPARb/d agonisti (GW501516), i quali mimano in parte gli adattamenti all’esercizio di endurance, cioè migliorano l’efficienza energetica e la capacità ossidativa del muscolo;
• REV-ERBa agonisti (SR9009), i quali mimano o amplificano l’attività naturale del relativo recettore alpha, portando a una repressione controllata di geni associati a sintesi lipidica, infiammazione e ritmo circadiano, e promuovendo uno stato metabolico simile a quello indotto dall’esercizio o dal digiuno;
• estrogen-related receptor agonists (ERRa, ERRg), i quali – nonostante il nome – non agiscono a livello ormonale, bensì mimano o amplificano gli effetti dell’attività fisica a livello cellulare, potenziando la capacità del muscolo di produrre energia e utilizzare substrati ossidativi.

Per quanto riguarda i fitocomposti, vediamo:

• Il resveratrolo che migliora sensibilità insulinica e funzione mitocondriale, oltre che ridurre glicemia e
• Pressione;
• L’epicatechina che aumenta densità mitocondriale e angiogenesi nei modelli animali;
• L’eugenolo che favorisce la transizione da fibre rapide a lente e stimola lipolisi;
• L’urolitina A che migliora capacità cardiorespiratoria e riduce infiammazione in adulti e
• anziani.

Alcune di queste sostanze sono incluse nella lista del WADA (World AntiDoping Agency) e vietati, mentre dal punto di vista del profilo tossicologico alcuni mimetici mostrano tossicità e importanti effetti avversi. È chiaro, dunque, che molti passi in avanti ancora devono essere compiuti in questa direzione.

Abbiamo potuto constatare che i benefici dell’esercizio fisico si estendono a numerosi organi, tessuti e sistemi biologici, attraverso una complessa rete di vie molecolari e di segnali interconnessi. Questi meccanismi integrati determinano effetti sistemici che nessun singolo composto farmacologico è in grado di riprodurre in modo completo. L’attività fisica, infatti, attiva simultaneamente processi metabolici, cardiovascolari, neuromuscolari e immunitari, generando un equilibrio dinamico che sostiene la salute e previene molte patologie croniche.

Gli adattamenti indotti dall’esercizio non sono uniformi: variano in base a fattori come l’età, il sesso, la predisposizione genetica, lo stato di salute e lo stile di vita complessivo dell’individuo. Ogni persona risponde in modo unico agli stimoli allenanti, sia a livello fisiologico che molecolare.

Gli stimoli acuti prodotti dall’esercizio – come le variazioni ormonali, la produzione di molecole segnale e le modificazioni temporanee del metabolismo cellulare – non possono essere imitati da interventi farmacologici, poiché derivano da un’interazione complessa tra movimento, metabolismo e regolazione nervosa. L’attività fisica rappresenta quindi un intervento biologico unico, capace di modulare in modo naturale e coordinato funzioni che nessun farmaco può replicare integralmente.

Nessuna sostanza, al momento, è in grado di sostituire i benefici multisistemici generati dall’esercizio fisico. L’idea di una “pillola dell’esercizio” rimane, dunque, principalmente un concetto teorico e speculativo, poiché l’attività fisica produce una vasta gamma di effetti fisiologici e molecolari che coinvolgono simultaneamente apparato cardiovascolare, muscoloscheletrico, metabolico, nervoso e immunitario.

Tuttavia, la ricerca sui cosiddetti exercise mimetics — composti in grado di imitare parzialmente alcuni effetti biochimici dell’attività fisica — rappresenta un campo promettente. Queste molecole potrebbero offrire vantaggi limitati in condizioni specifiche, ad esempio per soggetti con gravi limitazioni motorie o patologie che impediscono l’esercizio regolare.

Nonostante tali prospettive, l’esercizio fisico rimane oggi lo strumento più efficace e completo per la prevenzione e il trattamento delle malattie cardiometaboliche. Oltre a migliorare la sensibilità insulinica e la funzione endoteliale, contribuisce al controllo del peso corporeo, alla riduzione dell’infiammazione cronica e al benessere psicologico, confermando il suo ruolo insostituibile nella promozione della salute globale.

ISHEO, a partire dal 2023, è impegnato nel promuovere l’attività fisica preventiva e adattata orientata a persone che non possono avere accesso a programmi standard per via della loro condizione o bisogni particolari. Il progetto FIT TO WIN, infatti, si pone come obiettivo lo sviluppo di attività per spronare un comportamento proattivo da parte del cittadino, di prevenzione della malattia e promozione della salute.

È fondamentale educare i vari stakeholder che entrano in gioco ​nella presa in carico del paziente con neoplasie, ​ad intraprendere o aumentare l’attività fisica ​a tutte le età e in tutte le condizioni, ​anche in quelle di compromissione fisica dovute ​a disabilità, malattia – come quella oncologica, ma non solo – e anzianità.

Non è importante la quantità di esercizio fisico o la fatica che esso produce, ogni passo è un progresso: il movimento è un investimento.